胡惟庸平生最痛恨的就是身上发痒，经常会在身上挠来挠去。为此，朱元璋将自己非常喜爱的一根“痒痒挠”玉如意赏赐给他，可谓皇恩浩荡。但是，当他犯事后，令朱元璋恨到了极点，竟要让他感受人生最大的痛苦，你不是害怕痒吗，我就要让蚊虫将你叮咬而死。
洪武六年（1373年）七月，大明开国宰相李善长即将年老致仕，并向朱元璋推荐同乡胡惟庸继任。
当时，朱元璋心目中最中意的接班人选是刘伯温，因此对刘伯温说：“朕看，最适合担任宰相之职的就是你。”但是，刘伯温果断拒绝：“我的性格太刚，眼里容不得一点沙子。宰相的职务需要平衡各方关系，那可就是一间房屋的顶梁柱，而臣最多就是屋顶瓦片下的一根椽木，会影响房屋稳定的。”
朱元璋又问他：“你认为胡惟庸这个人怎么样？”
刘伯温回道：“胡惟庸心胸狭窄、任人唯亲，并非适合人选，应该重新慎重选择。”事后，朱元璋认为刘伯温“不识抬举”，心下恼怒；胡惟庸认为刘伯温故意阻挡他的仕途，怀恨在心。
洪武六年(1373年)七月，胡惟庸担任右丞相，遇事小心谨慎，勤奋努力，颇得朱元璋宠信。1377年，朱元璋进封胡惟庸为左丞相，位列百官之首。
期间，朱元璋见他经常在身上挠来挠去，随手将自己喜爱的“痒痒挠”玉如意赏赐给他。受此恩宠，胡惟庸在百官中的威望一时无人可及。大人物的行事风格就是不一样，要么不做，要么做绝，要么恩遇尽舍。无论那种，尽可影响四方。
不久，胡惟庸的小人本性开始流露，对于朝中的生杀废黜大事，皆以自己喜好而定，有的直接避开朱元璋私自执行。例如：对于内外各部门呈送的奏章，他必先过目，凡是陷害自己的，一律扣留不呈。事后，还要寻找借口对当事人进行诬陷报复。如：刘伯温生病期间，吃了胡惟庸安排的太医开的毒药，不几日中毒身亡（官员向朱元璋弹劾胡惟庸时所讲）；学士吴伯宗弹劾胡惟庸，差点大祸临头。见此，文武官员竞相奔走其府门，所贿送的金银财富不可胜计。
随着权势日隆，胡惟庸渐渐变的专权自负起来，不轨的异心也在开始萌芽。
后来，吉安侯陆仲亨从陕西归来，擅自乘坐驿车，遭到朱元璋的怒责；平凉侯费聚奉命安抚苏州军民期间，整日沉溺酒色，遭到朱元璋的斥责。胡惟庸得知此事后，心中暗喜，随私下与俩人多有秘密往来。一日酒酣，胡惟庸喝退闲杂人等，悄悄对二人道：“我们都做过许多的犯法之事，一旦泄露，尽皆大祸临头。”当二人惊慌之时，他则告诉二人不必担心，只要大家结成同盟，会有更好的未来。同时，暗示他们在外多收集兵马，以备不时之需。
《明史·列传第一百七十六》记载：十二年九月，占城来贡，惟庸等不以闻。中官出见之，入奏。帝怒……乃诛惟庸、宁并及节。
洪武十二年(1379年)九月，胡惟庸案发，被朱元璋诛杀，但《明史》中并未言明胡惟庸是如何遭到诛杀的。至于胡惟庸被脱光衣服，绑在树木中，遭蚊子叮咬而死的说法，当来自“2008年胡军版的《朱元璋》电视剧中的剧情”，应该只是人物形象的艺术升华，或者是个民间传闻。
盗贼也懂：“拿人钱财，替人消灾。”的道理，但是胡惟庸作为一名堂堂宰相，竟然不顾：“食君之禄，忠君之事”的大义，反而想要行那“食君之禄，饱己私欲”的祸乱之事来，岂能有个好下场。
